膀胱过度活动症(overactivebladder，OAB)是一种以尿急症状为特征的综合征，常伴有尿频和夜尿症状，可伴或不伴有急迫性尿失禁；尿动力学上可表现为逼尿肌过度活动，也可为其他形式的尿道-膀胱功能障碍。由于膀胱过度活动症的临床表现较为常见，但病因复杂，发病机制尚未完全明确，且缺乏有效的客观指标，极易被临床医生误诊。目前治疗方法虽多，但对部分病例疗效不佳。流行病学调查数据显示：我国18岁以上人群膀胱过度活动症的总体发病率为5.9％，而随着年龄的增长其发病率逐步增高，40岁以上的人群发病率可达11.3％。不过，膀胱过度活动症患者就医率比较低，仅有53%。

目前，膀胱过度活动症治疗包括行为训练（生活方式指导、膀胱训练、盆底肌训练、生物反馈治疗等）、药物治疗（主要是抗胆碱能药物和β3肾上腺素受体激动剂）、可选择的其他治疗方法（A型肉毒毒素逼尿肌注射，膀胱灌注辣椒素或辣椒辣素类似物；神经调节；外科手术）。

一、药物治疗现状

口服药物是目前膀胱过度活动症最基本和常用的治疗手段。目前国内外最常用药物是抗胆碱能药物、β3肾上腺素受体激动剂（见表1）。

NO.1抗胆碱能药物

膀胱过度活动症主要与膀胱充盈过程中膀胱逼尿肌不自主收缩有密切关系，若能抑制逼尿肌收缩即可缓解膀胱过度活动症症状，而这种收缩主要通过激动逼尿肌上分布的M受体介导。M受体广泛分布于副交感神经节后纤维支配的效应器细胞上，如膀胱逼尿肌。近年来发现，M受体分为M1-M5共5个亚型，在膀胱逼尿肌主要分布为M2(67%)和M3(33%)二种亚型，M2受体的密度虽远大于M3受体，而在功能上M3受体更为重要，它介导膀胱的直接收缩。该类药物通过抗胆碱作用，放松膀胱逼尿肌，减少逼尿肌不自主收缩，增加膀胱容量，降低急迫性尿失禁次数。

奥昔布宁是首只批准用于治疗膀胱过度活动症的药物，具有较强的平滑肌解痉作用和抗胆碱能作用，也有镇痛作用；可选择性作用于膀胱逼尿肌，降低膀胱内压，增加容量，减少不自主性的膀胱收缩，而缓解尿急、尿频和尿失禁等。奥昔布宁有多种剂型获得批准上市销售。国内已上市的剂型包括：盐酸奥昔布宁胶囊，由天津药物研究院药业有限责任公司、上海爱的发制药有限公司生产销售；盐酸奥昔布宁缓释片，由南京亿华药业有限公司生产销售；盐酸奥昔布宁口服溶液，由珠海联邦制药股份有限公司中山分公司生产销售。奥昔布宁透皮贴剂，由美国华生制药股份有限公司(WatsonLaboratories，Inc)进口上市。奥昔布宁口服制剂目前国内企业暂无申报和进行生物等效性试验；奥昔布宁透皮贴剂国内暂无企业按照原国家食品药品监督管理总局《化学药品注册分类改革工作方案的公告（年第51号）》新注册分类申报，江苏康倍得药业有限公司、北京康倍得医药技术开发有限公司2家企业正在进行生物等效性试验。而在美国市场，奥昔布宁凝胶也获得批准上市销售。

托特罗定是治疗膀胱过度活动症的一线药物，是目前临床应用最广，专门治疗膀胱过度活动症而研发的药物。托特罗定是一种竞争性抗毒蕈碱药物，对膀胱逼尿肌具有高选择性，能同时阻断M2和M3受体与乙酰胆碱的结合，从而抑制剂逼尿肌不自主收缩，调节膀胱容量，改善膀胱功能，缓解膀胱过度活动症患者尿频、尿急。国内市场上，酒石酸托特罗定缓释片，由南京美瑞制药有限公司生产销售；酒石酸托特罗定片由6家公司生产销售（成都迪康药业股份有限公司、南京美瑞制药有限公司、南京正科医药股份有限公司、瀚晖制药有限公司、鲁南贝特制药有限公司、深圳市海滨制药有限公司）；酒石酸托特罗定分散片由鲁南贝特制药有限公司生产销售；酒石酸托特罗定胶囊由安徽环球药业股份有限公司生产销售。另外，托特罗定其他盐型富马酸托特罗定片由四川科伦药业股份有限公司生产销售。托特罗定目前国内企业暂无按照新注册分类申报和进行生物等效性试验。

索利那新为新一代选择性M受体拮抗剂，为膀胱过度活动症治疗的一线用药。索利那新对平滑肌上的M3受体有高选择性，通过拮抗M受体抑制膀胱逼尿肌的非自主性收缩，且不影响其主动收缩，从而改善膀胱逼尿肌在储尿期稳定性。国内市场上，琥珀酸索利那新片国产2家生产销售（四川国为制药有限公司和齐鲁制药有限公司）；安斯泰来进口上市销售。琥珀酸索利那新片目前国内3家企业按照新注册分类申报，分别为武汉人福利康药业有限公司、杭州华东医药集团浙江华义制药有限公司、浙江海正药业股份有限公司，无其他企业进行生物等效性试验。

国内上市的其他抗胆碱能药物有：曲司氯胺，国产片剂1家（扬子江药业集团有限公司）和胶囊2家(舒泰神(北京)生物制药股份有限公司、寿光富康制药有限公司)，曲司氯铵片进口由MEDAPharma上市销售。丙哌唯林，国产片剂4家(贵州神奇药业有限公司、天津太平洋制药有限公司、康美药业股份有限公司、石家庄市华新药业有限责任公司)，进口盐酸丙哌维林缓释胶囊1家(APOGEPHAArzneimittelGmbH)。上述2只药物目前国内企业暂无按照新注册分类申报和进行生物等效性试验。

目前，国外已上市，国内尚未上市抗胆碱能药物有达非那新、非索罗定、咪达那新。

氢溴酸达非那新是瑞士诺华研发的选择性M3受体拮抗剂，年首次在美国上市，临床用于治疗尿失禁、尿急和尿频等膀胱活动过度症（OAB）。

非索罗定缓释片由辉瑞开发，年在欧盟获得批准，年、年分别在美国和日本批准上市，非索罗定是一种竞争性M受体拮抗剂，口服吸收后，迅速而广泛经肝脏P非特异性酯酶水解成活性代谢产物5-羟甲基托特罗定(5-HMT)发挥主要的抗胆碱能活性。非索罗定和托特罗定具有相同的活性代谢产物5-HMT，非索罗定被认为是托特罗定的新一代药物。

咪达那新片及口崩片，由日本小野药品工业株式会社与杏林制药联合开发，年在日本获得批准上市，咪达那新是一种高效抗胆碱药物，对M3和M1受体具有高选择性，阻断胆碱对逼尿肌的收缩作用，使逼尿肌松弛；咪达那新对膀胱的选择性强于唾液腺，是基于尿液中咪达那新对膀胱组织中M3受体的直接阻断。

达非那新、非索罗定、咪达那新目前在国内尚无企业按照新注册分类申报。昆明积大制药股份有限公司已完成咪达那新片人体生物等效性试验，辅仁药业集团有限公司咪达那新片人体生物等效性试验尚未开始招募。达非那新、非索罗定尚无企业开展人体生物等效性试验。

NO.2β3-AR激动剂

β3肾上腺素受体(Beta3adrenergicreceptor，β3-AR)是调节人膀胱逼尿肌舒张最重要的因素，表达于人膀胱的逼尿肌、间质细胞和尿路上皮多种组织。β3-AR激动剂主要是通过抑制机械敏感的传入神经活动，尤其抑制与膀胱微小收缩相关的δ-纤维，来调节储尿期的自主收缩，增加膀胱顺应性和延迟排尿反射，且不会影响排尿期的压力和残余尿量。

米拉贝隆是第一个用于治疗膀胱过度活动症的β3-AR激动剂，通过作用于膀胱组织，使膀胱平滑肌松弛。国内市场上，贝坦利（MirabegronSustained-releaseTablets，米拉贝隆缓释片）于年由安斯泰来进口获得批准上市。米拉贝隆缓释片用于成年膀胱过度活动症患者尿急、尿频和/或急迫性尿失禁的对症治疗。目前国内暂无企业按照新注册分类申报，杭州华东医药集团浙江华义制药有限公司进行米拉贝隆缓释片人体生物等效性试验的受试者招募中。

维贝格隆是另一只在日本于年9月获得批准上市的β3-AR激动剂，最早由默沙东研发，在日本由杏林制药和Kissei申请并上市销售，商品名为Beova（VibegronTablets，维贝格隆片），用于膀胱过度活动症患者尿急，尿频和急迫性尿失禁治疗。维贝格隆目前在国内暂无企业申报和进行人体生物等效性试验。

除上述2类药物之外，临床上用于缓解膀胱过度活动症相关症状还有平滑肌松弛药，如黄酮哌酯（具有对泌尿生殖系统的平滑肌具有选择性解痉作用，可直接解除泌尿生殖系统平滑肌的痉挛，使肌肉松弛，消除尿频、尿急、尿失禁及尿道膀胱平滑肌痉挛引起的下腹部疼痛）；镇静、抗焦虑药（丙咪嗪、多塞平地西泮等)等。不过这些药物临床应用时疗效不明确或者使用比较有限。

二、市场：国内外悬殊，爬行式增长

美国、中国、日本是全球前三大医药市场。就膀胱过度活动症治疗药物整体市场而言，根据IQVIA数据，过去3年（年-年），三个国家膀胱过度活动症治疗药物整体市场分别为：美国为26.97亿美元、27.30亿美元、28.68亿美元；中国为0.12亿美元、0.12亿美元、0.13亿美元；日本为6.56亿美元、6.44亿美元、6.49亿美元（见图1）。由此可见，中国膀胱过度活动症治疗药物市场远低于美国和日本。而过去2年（年-年）三个国家膀胱过度活动症治疗药物整体市场增长率来看：美国为0.65%、4.23%；中国为4.84%、1.83%；日本为-1.71%、0.74%；也远远低于其他类别药物增长。

就具体品种而言，在过去3年中国膀胱过度活动症治疗药物市场中，索利那新和托特罗定两种药物占据该市场90%的份额。上述两种药物平分秋色，索医院销售金额分别为万美元、万美元、万美元；托特罗定销售金额分别为万美元、万美元、万美元；其他几只药物共享剩余10%份额（见图2）。

在过去3年美国膀胱过度活动症治疗药物市场中，米拉贝隆、索利那新、非索罗定、奥昔布宁、托特罗定，五只药物销售金额都达到了亿美元级别。其中，处于市场第一梯队的是米拉贝隆和索利那新：米拉贝隆销售金额分别为7.70亿美元、10.60亿美元、13.66亿美元，呈现快速增长趋势，该产品在年占据美国膀胱过度活动症治疗药物市场份额近半壁江山（47%）。而索利那新销售金额开始出现下滑趋势，分别为10.69亿美元、9.88亿美元、9.39亿美元。处于市场第二梯队的非索罗定销售金额分别为1.95亿美元、1.91亿美元、2.13亿美元；奥昔布宁销售金额分别为2.65亿美元、2.01亿美元、1.54亿美元；托特罗定销售金额分别为2.84亿美元、2.09亿美元、1.38亿美元。处于市场第三梯队的曲司氯铵、达非那新、黄酮哌酯，过去三年销售金额仅为千万或者百万美元。（见图3）。

与美国市场类似，在过去3年日本膀胱过度活动症治疗药物市场中，米拉贝隆、索利那新也是最畅销的膀胱过度活动症治疗药物：米拉贝隆销售金额分别为2.06亿美元、2.28亿美元、2.55亿美元；索利那新销售金额分别为2.14亿美元、1.94亿美元、1.82亿美元。上述两种药物增长趋势与在美国市场的表现类似：米拉贝隆在稳步增长，而索利那新在缓慢下降。而咪达那新、非索罗定、丙哌维林销售金额都达到了千万美元级别，奥昔布宁、托特罗定、维贝格隆销售金额仅在百万美元级别（见图4）。

三、新药研发：异常冷淡

总部位于美国宾夕法尼亚州VeliceptTherapeutics公司正在开发的solabegron处于临床Ⅱ期试验中。solabegron是一种高选择性β3-肾上腺素受体激动剂，用于治疗膀胱过度活动症。Solabegron是由葛兰素史克发现并首先开发的，随后该项目被AltheRx收购，后者于年与Velicept合并以继续开发solabegron。

日本大鹏制药(TaihoPharmaceutical)正在开发的环己烯脂肪醇衍生物TAC-用于治疗膀胱过度活动症，目前处于临床Ⅱ期试验中，clinicaltrials.gov数据库显示正处于招募中。

韩国Dong-AST公司正在开发DA-用于治疗膀胱过度活动症，目前处于临床Ⅱ期临床试验中。

由于膀胱过度活动症的复杂性，临床容易误诊，再加上患者认知度不高，就诊率较低，目前国内膀胱过度活动症药物整体市场不大，增速缓慢。就美国和日本膀胱过度活动症药物市场来看，米拉贝隆虽然占据较大市场份额，但是并没有对整体市场增长起到较大的推动作用。因此，即使年米拉贝隆在中国批准上市，预计也很难扭转目前国内膀胱过度活动症药物整体市场趋势。再加上当前该领域新药研发异常冷清，难以有新的疗效更佳产品上市，估计在未来几年内，膀胱过度活动症药物领域都难有较大变化。

新药前沿

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