作者：马涛2,3，任冯刚1,2,3，王浩华2,3，吕毅1,2,3
单位：1.西安医院，肝胆外科，陕西西安;2.西安交通大学先进外科技术与工程研究所，陕西西安;3.陕西省再生医学与外科工程研究中心，陕西西安)
中图分类号：R
文献标志码：A
文章编号：-()08--03
原发性肝癌(primarylivercancer,PLC)是常见的肝恶性肿瘤，严重威胁人类健康。根据病理组织可分为肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)、肝内胆管细胞癌及二者混合型。肝细胞癌是我国最常见的肝癌类型。肝癌已成为世界上第五大肿瘤，且是在导致死亡的癌症中位列第三[1]。而亚洲地区尤其是我国是肝癌的高发流行区，近些年欧美国家肝癌发病率不断上升[2]。随着纳米刀(NanoKnife)逐渐应用到肝癌临床治疗及其体现的应用潜力，或将抗衡或是取代传统肝癌治疗手段。本文就纳米刀在肝癌临床研究应用进行综述。
1不可逆电穿孔的发现
纳米刀，又称不可逆电穿孔(irreversibleelectroporation,IRE)技术，于年获美国FDA批准上市，我国则于年批准将其应用于临床治疗。该技术的最大特点是利用高压脉冲电场破坏细胞的同时不产生热效应，并且对缺乏细胞成分的脉管支架组织基本无损伤，故近年来其作为一种新兴的肿瘤治疗手段被广泛研究及应用。
不可逆电穿孔是指细胞在陡脉冲电场作用下，细胞膜表面形成纳米级别的缺损或孔洞使细胞膜通透性增加，发生电穿孔现象;当陡脉冲电场增强时细胞膜通透性会持续增加，最终导致细胞裂解[3]。20世纪50年代，第一次使用电刺激细胞膜发现电穿孔现象，当时被描述为“膜破裂”，随之强电场脉冲的非致热杀伤作用被发现并报道[4]。90年代初期，许多研究集中在电穿孔细胞基础实验的可逆性，而且一直处于体外研究状态[5-7]。
将电穿孔用于治疗肿瘤源于药物释放的应用，研究表明，电穿孔技术能够促进化疗药物分子更顺利的进入肿瘤细胞[8]。随之，电穿孔与化疗药物的有效配合应用获得了广泛的
2纳米刀治疗肝癌临床应用研究
EDD等[10]研究了鼠的肝脏在纳米刀作用下的消融效果，国内研究人员进行了山羊肝脏的局部组织消融实验[11]。接着研究人员使用IRE技术进行了兔子、狗、猪等动物实验。动物实验研究表明，纳米刀因其对细胞非热能无毒性的杀伤作用，被认为是恶性肿瘤治疗的一种极具前景的新兴治疗手段。纳米刀技术首次应用于临床治疗前列腺癌[12]，随后在胰腺癌、肝癌、肾癌、肺癌等肿瘤治疗中逐渐得到广泛临床应用。
CANNON等对[13]44例患者的肝癌行48次纳米刀消融进行了相关报道。44例肝癌患者包括结肠癌肝转移20例，肝癌14例及其他肿瘤肝转移10例，所有的肿瘤与血管、胆管或毗邻器官的距离均小于5mm，为血管周围肝癌。术中根据肿瘤大小采用一个或多个电极，电极间隔0.5~2.0cm，术中同时采用心电同步技术。消融治疗参数为电场强度V/cm，脉冲90个，脉冲宽度20~微秒。所有纳米刀消融治疗手术均顺利完成，仅有5例患者发生9例/次并发症，包括白细胞增多、尿路感染、胆道支架阻塞引起的胆管炎、神经性膀胱功能障碍等，与纳米刀消融无关或可能有关，所有并发症在30d内均完全恢复。CHEUNG等[14]使用纳米刀技术对11例肝癌患者共18个肿瘤病灶进行了消融治疗，整体上肿瘤灶完全消融率为72%，而3cm的肿瘤灶完全消融率为93%;平均随访(18±4)个月，肿瘤局部均无复发。KINGHAM等[15]对28例血管周围肝恶性肿瘤患者进行了纳米刀消融治疗，并发症包括1例术中心律失常和1例门静脉血栓形成，无纳米刀治疗相关死亡病例。KASIVISVANATHAN等[16]报道了1例61岁乙状结肠癌肝转移患者，经肝切除手术和化疗9个月之后复发，复发肿瘤灶较术前增大。再次化疗无效、患者接受超声引导下纳米刀消融后次日出院。3个月后复查肿瘤体积较前缩小。学者们不仅对纳米刀治疗晚期肝癌及血管周围肝癌进行了临床研究，同时还对纳米刀消融能否替代手术治疗早期肝癌进行了尝试。LENCIONI等[17]尝试以纳米刀消融治疗1例早期肝细胞癌患者，5个月后肿瘤完全消失。
关于纳米刀临床治疗安全性问题，学者们也进行了很多研究。THOMSON等[18]对38例在肝、肾、肺部有肿瘤的患者进行了纳米刀消融治疗。该研究显示纳米刀消融术后有少数患者发生心率失常，通过心电同步装置能够改善;2例患者发生臂丛神经紧张及3例患者发生气胸;研究中患者均出现了肌肉收缩现象。此外，肝癌患者纳米刀消融后，可能会出现转氨酶和胆红素一过性升高。BALL等[19]使用纳米刀治疗了21例肝癌、肾癌、肺癌患者。术后发生骨骼肌和膈肌收缩、心律失常、血压升高、气胸等并发症。研究中提到使用肌松剂可缓解骨骼肌收缩现象;通过终止纳米刀治疗后血压及心律可恢复正常。同时21例研究对象中有13例出现术后疼痛，其中有2例静脉注射吗啡缓解疼痛。
通过大量的纳米刀治疗肝癌的临床研究，都表明纳米刀技术作为一种新兴的消融技术，不产生热效应，对消融区域及周围组织的胆管、血管、胰管及神经等无损伤或损伤甚小，可作为一种肝癌治疗的新手段。
3纳米刀应用前景及展望
目前临床上治疗肝癌的物理消融存在一定局限性如容易损伤消融区域及周围血管、神经、胆管等结构[20]，可能引发胆道损伤、出血等严重并发症[21-23];同时物理消融以其热效应进行肿瘤消融时，会存在热量扩散及累积效应，引起因热量不足使肿瘤不完全坏死，引起复发.与传统物理消融方法相比，纳米刀不产生热效应，具有保护消融区内血管、胆管等重要结构、不受温度效应影响、消融边界清晰的优点，该技术是通过细胞凋亡而不是蛋白质变性坏死来消融杀灭肿瘤的[24-25]。杜鹏等[26]对小型猪肝组织进行消融实验，研究显示在消融区域内细胞完全凋亡，而未见血管、胆管等结构损伤。同时，有研究表明纳米刀可激活机体免疫系统，为组织快速再生创造条件[27]。大量的动物实验及临床研究都证实对于靠近肝门区、血管、胆管及神经等结构周围的肝癌，纳米刀消融与传统消融方式相比较，治疗肝癌具有明显的优势。
4纳米刀应用前景及展望
为了进一步提高纳米刀的治疗效果，需要从分子、细胞、组织以及动物多个层面展开进一步实验研究，同时目前纳米刀在临床应用中并无固定及相关的脉冲参数指导治疗，往往都是通过临床经验调整脉冲参数，需进行随机化、多中心、大样本的临床研究及深入研究纳米刀细胞及动物层面实验来解决这一问题。
虽然纳米刀在临床应用中体现出其消融肿瘤的独特优势，但既往关于纳米刀临床应用安全的研究也提出了消融术中出现肌肉收缩、心率失常等副反应。目前治疗中心律失常通过终止治疗或心电同步装置即可缓解，而术中肌肉收缩可注射肌肉松弛剂一定程度减缓。同时MIKLAVCIC等[28]研究表明通过提高脉冲重复频率可缓解肌肉收缩。此外如果能将脉冲电场加载到腔镜甚至内镜中，通过小切口甚至人体自然腔道对肿瘤进行消融治疗，将使患者获得治疗效果最大化。因此，研究一种对全身影响更小、对靶区肿瘤杀伤作用更彻底的电脉冲参数，并通过更加微创的自然腔道导入治疗电极的纳米刀技术，同时改善纳米刀的临床肿瘤治疗效果是亟待解决的重大问题。
参考文献：
[1]DONADONM,SOLBIATIL,DAWSONL,etal.Hepatocellularcarcinoma:theroleofinterventionaloncology[J].LiverCancer,,6(1):34-43.
[2]EL-SERAGHB.Hepatocellularcarcinoma[J].NEnglJmed,,(12):-.
[3]NEUMANNE,ROSENHECKK.Permeabilitychangesinducedbyelectricimpulsesinvesicularmembranes[J].JMembrBiol,,10(3):-.
[4]JIANGC,DAVALOSRV,BISCHOFJC.Areviewofbasictoclinicalstudiesofirreversibleelectroporationtherapy[J].IEEETransBiomedEng,,62(1):4-20.
[5]MIRLM.Therapeuticperspectivesofinvivocellelectropermeabilization[J].Bioelectrochemistry,,53(1):1-10.
[6]JAROSZESKIMJ,GILBERTR,NICOLAUC,etal.Invivogenedeliverybyelectroporation[J].AdvDrugDelivRev,,35(1):-.
[7]GEHLJ.Electroporation:theoryandmethods,perspectivesfordrugdelivery,genetherapyandresearch[J].ActaPhysiolScand,,(4):-.
[8]OKINOM,MOHRIH.Effectsofahigh-voltageelectricalimpulseandananticancerdrugoninvivogrowingtumors[J].JpnJofCancerRes,,78(12):9-.
[9]DAVALOSRV,MIRIL,RUBINSKYB.Tissueablationwithirreversibleelectroporation[J].AnnBiomedEng,,33(2):-.
[10]EDDJF,HOROWITZL,DAVALOSRV,etal.Invivoresultsofanewfocaltissueablationtechnique:irreversibleelectroporation[J].IEEETransBiomedEng,,53(7):-.
[11]LIUY,XIONGZ,ZHOUW,etal.Percutaneousultrasound-guidedirreversibleelectroporation:agoatliverstudy[J].OncolLett,,4(3):-.
[12]RUBINSKYB.Irreversibleelectroporationinmedicine[J].TechnolCancerResTreat,,6(4):-.
[13]CANNONR,ELLISS,HAYESD,etal.Safetyandearlyefficacyofirreversibleelectroporationforhepatictumorsinproximitytovitalstructures[J].JSurgOncol,,(5):-.
[14]CHEUNGW,KAVNOUDIASH,ROBERTSS,etal.Irreversibleelectroporationforunresectablehepatocellularcarcinoma:initialexperienceandreviewofsafetyandout白癜风的症状及治疗白癜风的症状图片初期
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