双时相PET显像在临床应用中并不少见，大多数情况下，在需要鉴别肠道生理性和病理性摄取、排除尿液干扰的时候（如肾脏、集合系统、输尿管、膀胱病变）、PET与CTmisregistration的时候、胃充盈不佳时等等情况，需要延迟显像来帮助判断。除了这些情况以外，很多研究支持早期与延迟显像的SUV变化可能有助于判断病变的良恶性，同时我们也知道，恶性病变和炎症的SUV变化有很大程度的重叠。应如何理解早期和延迟显像SUV变化的意义？对我们的诊断究竟有什么帮助？有哪些不足的方面我们还可以继续去研究、探索？本期journalclub我们就来回顾，双时相FDGPET的诞生、有哪些研究结果，以及如何认识它们。本期内容较多，因此只能节选其中一部分，感兴趣的筒子欢迎留言，更欢迎今后现场参加哦！
双时相显像概念的引入最初是为了更好的鉴别良恶性病变，因为在FDGPET应用一段时间之后，人们发现没有一个绝对的“SUV阈值”可以完全鉴别良恶性病变，尤其是恶性和活动性炎症。FDG在细胞中的积聚与细胞膜表面的葡萄糖转运蛋白数量、己糖激酶（将葡萄糖磷酸化为6-磷酸葡萄糖）与葡萄糖-6-磷酸酶（将6-磷酸葡萄糖去磷酸化为葡萄糖）的比例、细胞的增殖有关，虽然恶性细胞和炎性细胞细胞膜表面的葡萄糖转运蛋白都会增加，但己糖激酶与葡萄糖-6-磷酸酶的比例不同，恶性细胞的比例增高，FDG“易进不易出”，而炎性细胞则相反，己糖激酶与葡萄糖6磷酸酶的比例低，FDG更容易被清除出细胞，在FDG摄取-时间曲线呈下降趋势。再加上随时间延长本底组织如血池、泌尿系组织摄取程度的减低，这些机制成为FDGPET双时相显像的理论基础。
在离体细胞实验中，间皮瘤、黑色素瘤、骨髓瘤和卵巢癌细胞在延迟显像时FDG的摄取均增加，而单核细胞（被认为是慢性炎症中最主要的细胞）的摄取则逐渐降低。在体的动物显像也证实了这一结果。
同一肺癌病人的病灶及其他组织随时间变化的SUV如下图所示，正常组织如肺、肠道、肾脏、心脏的SUV逐渐降低，而恶性肿瘤如肺、纵隔、肾上腺肿瘤的SUV则逐渐升高。
其他一些关于肺结节双时相FDGPET显像的研究也支持这一点，肺癌的SUV在延迟显像中增加，而良性肺部疾病SUV则不变或减低。若采用与延迟显像有关定性或定量诊断标准（如SUV增加的比例等）可以提高肺结节诊断的敏感性、特异性和准确性。
但对于代谢仅为轻度增高的肺结节（通常定义为在早期显像SUV2.5），滞留指数（SUV在延迟显像及早期显像中变化的比例）虽然可以增加敏感性，但同时会降低特异性。
另一特殊类型肺磨玻璃结节（GGO），无论是延迟显像时的SUVmax，还是延迟显像与早期显像SUVmax的变化比例，良性和恶性GGO之间都没有差别。
插一些题外话：上述结果的原因可能有很多，也许是良恶性GGO的FDG摄取的变化确实没有差异，也可能是本身摄取低而导致较小的摄取变化不能完全被探测。随着PET技术的进步，比如飞行时间、高清重建等技术的发展，GGO在PET上的SUV将与以往有一些差异，研究结果也可能会不同。
其他有关肺癌原发灶延迟显像诊断效能的研究得出的结论不尽相同。在一篇meta分析中，延迟显像诊断肺癌总的敏感性85%，特异性77%，与早期显像近似，且各个研究之间的异质性较大，异质性主要来自于病灶大小、FDG活性、延迟显像的时间和诊断标准的不同。
肺癌淋巴结转移的判断是另一难点，因为纵隔和肺门的非特异性炎性淋巴结相当常见，并且可能摄取很高，我们通常会结合淋巴结的分布、是否有钙化、是否处于肺内病灶引流区来判断摄取增高的淋巴结是否转移，但仍然会有假阳性与假阴性。
虽然有研究显示延迟显像可以提高诊断肺癌转移淋巴结的敏感性、特异性、准确性、阳性预测值和阴性预测值，但大部分研究提示延迟显像对N分期并没有帮助。一篇meta分析得出结论，无论以淋巴结还是以患者为分析单位，延迟显像对淋巴结转移癌的诊断效能并没能比单时相显像更好。
乳腺癌是FDGPET假阴性的常见原因之一，尤其是小叶癌。对于乳腺癌，数项研究也均显示延迟显像时乳腺癌病灶的SUV增高，而炎性病变或正常乳腺组织SUV则降低。
即使是考虑到病灶大小，也有研究显示，无论大病灶于10mm还是小于10mm的乳腺癌病灶，延迟显像都可以提高诊断的敏感性和准确性。
对于代谢不太高（SUV≤2.5）的乳腺癌，采用延迟显像SUVmax的变化比例△SUVmax％大于0%作为诊断标准的敏感性最高。
对于复发乳腺癌，延迟显像对于远处转移、骨转移及局部复发的诊断效能与早期显像近似，也就是说，延迟显像对于乳腺癌的转移灶并没有提供额外信息。
肝脏肿瘤是FDGPET/CT的一个诊断难点，除了肿瘤本身摄取不太高（如分化较好的肝细胞癌）以外，肝脏本底的摄取也影响了病灶的评估。和大部分组织不同，肝脏含有丰富的葡萄糖-6-磷酸酶可将6-P-葡萄糖/6-P-FDG转化为葡萄糖/FDG，随时间延长肝脏的本底降低，即使病灶本身的摄取不逐步增加，本底的降低也可能有助于病灶的探测。
研究也证明，肝脏转移瘤在延迟显像时SUV通常进一步升高，而正常肝脏组织延迟显像时SUV则降低。因此利用这种延迟显像中进一步增大的TLR（肿瘤与肝脏的比值），可以提高肝脏转移瘤的诊断率。
有研究显示胰腺肿瘤的SUV随时间延迟进一步升高，但该显像是否可以进一步转化为诊断效能的提高，暂时还没有更多的研究证据。
虽然很多研究都表明恶性病灶在延迟显像时摄取会进一步增高，但与良性病变的延迟SUV变化仍有一定程度的overlap，比如异物肉芽肿、结核、一部分炎性淋巴结也可在延迟显像时SUV进一步增高，给诊断带来困难，也局限了临床实践中延迟显像的应用。
虽然有关延迟显像的研究很多，得出的结论也并不尽相同，但目前我们还是可以得到几条共识：1）延迟显像时背景组织摄取的降低可以改善图像质量；2）绝大部分恶性疾病的SUVmax在延迟显像里会升高；3）双时相显像的诊断价值不低于单时相；4）活动性感染或非感染病变（如肉芽肿）易出现假阳性；5）肿瘤从细胞到个体的异质性（尤其是小病灶，FDG低摄取时）容易出现假阴性；6）延迟显像主要的作用是增加敏感性（可能会降低特异性）。
使用双时相显像的时机：1）怀疑有隐匿性病灶；2）明确诊断后确定恶性病变的范围；3）早期显像时病灶与本底组织比较高的组织（肝脾）
通过总结以前的研究，可以看出如果需要设计一个有关延迟显像的研究，我们需要注意的几点：1）显像的时间点：目前没有统一推荐的标准，但采用什么时间点进行延迟显像，甚至采用多点延迟显像，都是需要考虑的问题，因为对于不同的病变，病灶的摄取-时间曲线拐点不同，正确选择并严格控制显像时间点至关重要；2）诊断标准：除了金标准病理诊断，用随诊作为诊断手段时需要统一标准，对于相当部分的恶性肿瘤影像学的随诊也不能明确其性质；3）明确阳性标准：定性或者定量，定量目前采用较多的指标为滞留指数（RI）；4）试验设计：前瞻或回顾、机型的型号和参数设定（比如TOF机型和non-TOF机型的研究结果可能完全不同）、样本量的大小及选择的样本人群等都是需要考虑的因素。
最后，对于延迟显像的意义，是不是仍然有点晕？这就对了，现在还没有搞清楚的部分，留给大家继续研究咯！
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