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动脉粥样硬化，动脉血管壁的增厚，硬化和弹性丧失，是全世界发病率和死亡率的主要原因。含有脂肪斑块，胆固醇和炎症细胞的动脉粥样硬化病变是心血管疾病和中风的主要原因。作为慢性和进行性疾病的动脉粥样硬化通常始于动脉内皮层的损伤。高血压，高血糖，高脂血症，尤其是高胆固醇血症，吸烟，肥胖和糖尿病，某些炎症性疾病如关节炎，感染和药物是动脉粥样硬化斑块形成的常见危险因素。Mirabegron（Myrbetriq）是一种口服β3-肾上腺素受体激动剂，被批准用于治疗膀胱过度活动症的症状。由于不良反应，许多患者停止药物治疗。在最近的一项人体研究中，已经证明，mirabegron的临床剂量可以激活人体受试者的BAT和褐变WAT。

年5月13日，医院张运团队在国际权威期刊PNAS上发表题为“Bladderdrugmirabegronexacerbatesatherosclerosisthroughactivationofbrownfat-mediatedlipolysis”的文章，研究了mirabegron诱导的BAT激活和WAT褐变与临床前动物模型中动脉粥样硬化斑块发展的关系。在ApoE-/-和Ldlr-/-小鼠中显示临床等效剂量的mirabegron通过产热依赖性脂解作用机制加速动脉粥样硬化斑块的发展。这些发现证明了mirabegron与动脉粥样硬化相关的心血管疾病和中风的因果关系。

为了研究mirabegron对脂肪组织的影响，为ApoE-/-和Ldlr-/-成年小鼠注射临床剂量为0.8mg/kg，相当于用于治疗膀胱过度活动症患者的50mg/人，以及8mg/kg的高剂量，每日一次。有趣的是，低剂量和高剂量的mirabegron都显著增加了食物摄入量。尽管食物摄入量增加，但mirabegron，尤其是高剂量，减少了体重和体重指数。mirabegron处理的肩胛间BAT（iBAT），腹股沟WAT（iWAT）和附睾WAT（eWAT）相对于它们各自的对照显示出更多的褐色，表明这些脂肪库的活化。

各种脂肪库的组织学分析支持mirabegron处理的BAT和WAT中的活化表型。定量分析显示，与其对照相比，处理的脂肪组织中的平均脂肪细胞大小显著较小。特别是，内脏WAT（visWAT）中的脂肪细胞表现为高密度多房结构，这是WAT褐变的特征。Mirabegron显著增加BAT中的线粒体含量和UCP1表达。这些研究结果表明，低剂量和高剂量的mirabegron都可以增强BAT的活化和WAT的褐变。

血浆胆固醇FPLC分析和mirabegron加速动脉粥样硬化斑块生长和不稳定的机制示意图

Mirabegron作为β3-肾上腺素能受体激动剂是治疗膀胱过度活动症综合征的常规处方药。然而，该药物对脱靶组织和器官的作用在很大程度上是未知的。该研究通过激活棕色脂肪，提供有关mirabegron引发的动脉粥样硬化引起潜在心血管和脑血管疾病的机制见解。鉴于mirabegron可以在成年人受试者中诱导棕色脂肪激活，这些发现具有临床相关性。此外，低密度脂蛋白受体（LDLR）的基因突变经常发生在人群中（个人中有1个携带LDLR突变）。如果这一群患者接受了mirabegron治疗，那将是一个很高的风险。临床研究尚未探讨这一重要问题，值得进一步研究。

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