PD-1/PD-L1抑制剂主导的免疫检查点（checkpoint）研发，如火如荼，你追我赶，ASCO在和年连续2年将肿瘤免疫治疗（IO）评为肿瘤治疗领域的重大突破，年2月ASCO年度报告再次将肿瘤免疫治疗提升到新的高度immunotherapy2.0：更广泛应用与优化患者选择。
肿瘤免疫治疗不同于既往的化疗、放疗、靶向治疗等，具有适用多个肿瘤的特点，巨大的unmetneeds和市场前景，引发科学界、工业界和投资界的热捧，截止到年3月，FDA已经批准了2款PD-1抑制剂和1款PD-L1抑制剂上市，覆盖6种肿瘤类型。那么，是什么样的基础理论和前期数据作为“寻宝图”，指引科学家和资本家走到现在？
第一张地图不能忽略，它的名字叫肿瘤基因突变频谱
LawrenceMS等于年发表在Nature上发表了一篇相当有影响的论文，题目为Mutationalheterogeneityincancerandthesearchfornewcancer-associatedgenes，论文中这张肿瘤基因突变频次图谱被广泛引用，也在一定程度上，引导制药企业的研发方向。至关重要，堪称PD-1/PD-L1抑制剂研发的路线图。
Somaticmutationfrequenciesobservedinexomesfrom3,tumour–normalpairs
为了更清晰展示这张寻宝图的细节和意义，稍作编辑如下：
红色标注的肿瘤，已经有对应PD-1/PD-L1抑制剂获得FDA批准，说明注册临床研究得到阳性结果，其有效性和安全性在这些肿瘤中获得验证，换而言之，按照这张寻宝图，找到了部分“宝藏”，但不是全部。这些肿瘤分别是：
晚期黑色素瘤：pembrolizumab和O药均获得FDA批准。
晚期非小细胞肺癌：pembrolizumab、O药和atezolizumab分别获得FDA批准2线NSCLC适应症。年pembrolizumab一线NSCLCPD-1表达大于50%的适应症。
晚期膀胱癌：atezolizumab和O药分别获得FDA批准。年4月FDA批准atezolizumab用于治疗PD-L1阳性的晚期膀胱癌。年2月批准O药用于晚期膀胱癌
晚期头颈部肿瘤：pembrolizumab和O药获得FDA批准。
晚期肾细胞癌：年11月，FDA批准O药用于晚期RCC的治疗。
黄色标注的肿瘤，在其phaseII-III期研究中已经获得阳性结果，近期内获得药品监管部门批准的可能性很大。它们分别是：
晚期胃癌：O药的一项phaseIII临床研究获得阳性结果。
晚期结直肠癌：pembrolizumab在MSI-H结直肠癌患者的研究获得阳性结果，获得FDA突破性疗法认定。
从目前获得的临床研究数据分析，PD-1/PD-L1抑制剂有这样一些特征：
第一．总体的客观反应率在10%-40%之间，在2线NSCLC的多个临床研究呈现2个20%的趋势，即客观反应率（ORR）20%左右，2年生存率20%左右。如果患者对抗PD-1/PD-L1药物有效，呈现长期获益趋势，这种趋势在恶性黑素瘤更加明显。遗憾的是，目前我们还没有办法准确找到这部分获益的人群，PD-L1表达是一个bio-marker，但是不完美，需要寻找更恰当的bio-markers，比如MSI-H、肿瘤突变负荷、错配基因修复等等。
第二．免疫原性强或者对免疫治疗有效的肿瘤类型，PD-1/PD-L1抑制剂效果表现更好。比如，恶性黑色素瘤，干扰素（IFN-2α）,白介素2（IL-2）是标准治疗。肾癌，干扰素（IFN-2α）在靶向药物出现之前是标准治疗，高剂量白介素2（IL-2）仍然是目前的标准治疗治疗之一。膀胱癌，卡介苗（BacillusCalmette-Guérin,BCG）是非肌层浸润型膀胱癌灌注疗法的标准治疗之一。在上述3类肿瘤中，PD-1/PD-L1抑制剂均体现良好疗效和可控的安全性。
第三．PD-1/PD-L1抑制剂临床研究的步伐已经超越了我们对IO的理解和基础研究成果，用PD-1和PD-L1作为关键词，在clinicaltrials.gov上查询，结果显示，截至年3月11日，一共有项临床研究在进行，很显然临床研究的步伐已经大大超过了IO基础研究，我们在缺乏全面了解IO的状况下前行，失败的概率在增加。
顺理成章，为了进一步“探宝”，我们需要另外一张地图，这张图可能会是新的免疫肿瘤分类
年1月19日Nature发表了一篇综述，著名免疫学家DanielChen提出了一个新的免疫肿瘤分类，以肿瘤是中心，三种表型分别为免疫炎症型（Immune-inflamedtumor红色）、免疫豁免型（immune-excludedtumor蓝色）和免疫沙漠型（immune-deserttumor黄色）。新的肿瘤免疫表型分类，可能引导我们走向肿瘤免疫2.0更广泛更精准的方向。
参考文献：
Nature,–(11July)doi:10./nature
ChenDS1,MellmanNature.Jan18;():-.doi:10./nature.
年3月11日大叔
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