Mirabegron是一种口服β3肾上腺素受体激动剂，早在年就获得FDA批准用于膀胱过动症的治疗，为应对其不断增长的市场需求，研究人员一直在对其制备工艺进行优化改进。

膀胱过动症（OAB）是一种主要表现为尿频尿急的疾病，分为运动性尿急迫、感觉性尿急迫两大类型。根据用药指导，目前对于该疾病的一线治疗药物是抗毒蕈碱类口服药。Mirabegron就是一种口服β3肾上腺素受体激动剂，早在年就获得FDA批准用于膀胱过动症的治疗，为应对其不断增长的市场需求，研究人员一直在对其制备工艺进行优化改进。

图一Mirabegron一代合成工艺

图一所示是Mirabegron的一代合成工艺路线。该工艺是以(R)-氧化苯乙烯及4-硝基苯乙胺为初始原料，通过在异丙醇中加热得到氨基醇化合物3，然后用Boc酸酐保护氨基得到化合物4，氢化还原硝基后得到化合物5，化合物5与化合物6在缩合剂EDCI条件下缩合得到酰胺化合物7，最后在酸性条件下脱去Boc保护基即得到目标化合物分子Mirabegron。研究人员指出，该路线虽然可以成功得到目标分子，但其使用的初始原料光学纯化合物1（即(R)-氧化苯乙烯）价格昂贵，难以适应工业化大规模生产。

图二Mirabegron二代合成工艺

因此，在二代合成工艺中，研究人员采用了较为廉价的R-扁桃酸及4-硝基苯乙胺盐酸盐为原料，通过缩合剂EDCI作用得到化合物10，然后经硼烷还原羰基得到中间体11，进一步氢化还原化合物11中的硝基得到苯胺化合物12，最后与化合物6在缩合剂EDCI作用下得到目标化合物Mirabegron。但工艺研究人员依然指出，该工艺中两次用到较为昂贵的缩合剂EDCI，且产生了较多的杂质，从经济及产品纯度上考虑并不是一条非常适用于工业化大规模生产的工艺路线。

在新的研究中，为了让Mirabegron二代工艺更加适用于大规模生产，研究人员专门针对化合物8、9缩合得到关键中间体10的步骤进行了改进。

图三关键中间体10的初步合成工艺改进探索

如图三所示，研究人员尝试了用混合酸酐的方法来替代EDCI活化羧酸的方法。对于混合酸酐方法，传统工艺中一般需要三步：羟基保护、酰胺化及脱保护。在新的研究中，研究人员试图尝试一锅法来同时完成这三步反应得到化合物10。但正如图三所示，尽管研究人员尝试了多种试剂，均没有取得令人满意的产率。

图四关键中间体10的成功合成工艺改进

令人兴奋的是，研究人员巧妙的在反应中增加水处理过程（图四），成功使用三甲基乙酰氯（PivCl）在保护羟基的同时形成混合酸酐20，经氢氧化钠催化与化合物15缩合以91.5-92.3%的高产率得到了关键中间体10，而且产品纯度达99.4%。

总的来说，在新的工艺中，研究人员成功采用新型混合酸酐的方法，避免了EDCI等昂贵缩合剂的使用，节约了Mirabegron的制备成本。特别值得一提的是，该研究一改传统的混合酸酐方法，巧妙的开发了一种高效的"一锅法"，让混合酸酐法的三步经一步完成，大大简化了传统混合酸酐方法，在时间和原料成本上均有很大的优势，非常值得其他药物分子制备工艺改进借鉴。

作者简介秦逸，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。

来源：制药在线

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